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| Imagem de microscópia eletrônica de um único linfócito humano. Crédito: Dr. Triche National Cancer Institute |
Um dos principais desafios no desenvolvimento de tratamentos eficazes e direcionados ao câncer é a heterogeneidade das próprias células cancerígenas. Essa variação torna difícil para o sistema imunológico reconhecer, responder e lutar ativamente contra os tumores. Agora, no entanto, novos avanços na nanotecnologia estão tornando possível fornecer "vacinas" personalizadas e direcionadas para tratar o câncer.
Um novo estudo, publicado em 2 de outubro de 2020 na Science Advances , demonstra o uso de estruturas metálicas orgânicas em nanoescala carregadas para gerar radicais livres usando raios-X no tecido tumoral para matar células cancerosas diretamente. Além disso, as mesmas estruturas podem ser usadas para entregar moléculas de sinalização imune conhecidas como PAMPs para ativar a resposta imune contra células tumorais. Ao combinar essas duas abordagens em uma "vacina" de fácil administração, esta nova tecnologia pode fornecer a chave para um melhor tratamento local e sistêmico de cânceres de difícil tratamento.
Em uma colaboração entre o Lin Group no Departamento de Química da University of Chicago e o Weichselbaum Lab da University of Chicago Medicine, a equipe de pesquisa combinou conhecimentos de química inorgânica e biologia do câncer para enfrentar o problema desafiador de direcionar e ativar adequadamente uma resposta imune inata contra o câncer. Este trabalho trouxe um alavanco na compreensão das propriedades únicas de estruturas metal-orgânicas em nanoescala, ou nMOFs - estruturas em escala nano construídas de unidades repetidas em uma formação de rede que são capazes de se infiltrar em tumores.
Esses nMOFs podem ser irradiados com raios-X para gerar altas concentrações de radicais livres de oxigênio, matando as células cancerosas diretamente e produzindo antígenos e moléculas inflamatórias que ajudam o sistema imunológico a reconhecer e eliminar as células cancerosas, bem como uma vacina. Sua estrutura semelhante a uma rede também torna os transportadores nMOFs ideais para a entrega de drogas anticâncer diretamente aos tumores. Até agora, entretanto, tem sido difícil ativar as respostas imunes inatas e adaptativas necessárias para eliminar os tumores cancerígenos.
Neste novo estudo, os pesquisadores ajustaram sua abordagem ainda mais. Desta vez, eles geraram um novo tipo de estrutura nMOF que poderia ser carregada com drogas conhecidas como padrões moleculares associados a patógenos, ou PAMPs. Agora, quando os nMOFs foram aplicados a tumores cancerosos, irradiar o tecido teve um efeito duplo: desencadeou os nMOFs para matar células cancerosas locais para produzir antígenos contra o tumor e liberou os PAMPs, que então desencadearam uma ativação muito mais forte da resposta imune aos antígenos tumorais. Este duplo golpe foi capaz de matar células cancerígenas de cólon e de pâncreas com alta eficácia, mesmo em modelos de tumor que são altamente resistentes a outros tipos de imunoterapia.
Em outros experimentos com camundongos, os pesquisadores viram que poderiam estender os efeitos dos nMOFs até mesmo a tumores distantes com a aplicação de inibidores de checkpoint, proporcionando uma nova esperança para o tratamento do câncer local e sistemicamente com esta abordagem.
"Ao incluir a entrega de PAMP com os nMOFs, esta é a primeira vez que fomos capazes de realmente aumentar a resposta imune aos antígenos", disse o autor sênior Wenbin Lin, Ph.D., o professor de química James Franck e investigador principal de imunologia tumoral no Ludwig Cancer Center em UChicago. "Isso é totalmente diferente de todos os nossos estudos anteriores porque mostramos que os nMOFs mais PAMPs podem impactar todos os aspectos necessários para ativar o sistema imunológico. Podemos usar esta nanoformulação para permitir vacinações contra o câncer personalizadas que funcionarão em qualquer paciente , porque essa estratégia não estará sujeita à heterogeneidade que vemos entre os diferentes pacientes. "
Os efeitos do tratamento foram tão pronunciados que os pesquisadores estão ansiosos para trazer a tecnologia para testes clínicos , onde outras versões da tecnologia nMOF já estão sendo testadas, com resultados promissores até agora.
"O brilho desse sistema é duplo", disse o co-autor Ralph Weichselbaum, MD, o Distinguished Service Professor Daniel K. Ludwig de Radiação e Oncologia Celular e Presidente do Departamento de Radiação e Oncologia Celular da UChicago. "Em primeiro lugar, pode melhorar o controle local do tumor , aumentando o poder de matar dos raios X. Em segundo lugar, embora tenha havido interesse no uso de radiação para estimular a resposta imunológica para combater o câncer, acabou sendo mais difícil do que pensávamos. neste caso, os nMOFs são capazes de ativar o sistema imunológico inato e adaptativo, o que torna essa tecnologia muito promissora para o tratamento do câncer na clínica. "
Já olhando para as próximas etapas, os investigadores estão trabalhando no refinamento da tecnologia. "Estamos refinando o design do nMOF e sua entrega dos PAMPs, em preparação para testá-lo em humanos", disse Lin. "Estamos realmente trabalhando para ampliar a melhor formulação para que possamos colocar isso em testes clínicos, esperançosamente nos próximos dois a três anos, ou até antes."
A equipe credita a natureza interdisciplinar e colaborativa da UChicago e do campus Hyde Park da University of Chicago Medicine por criar um espaço onde a química e a biologia do câncer se combinaram para produzir uma terapia potencial tão promissora, bem como o apoio que receberam da Ludwig Cancer Research pelo caminho.
"Desde a concepção deste projeto e obtê-lo financiado até começar com os ensaios clínicos onde somos capazes de testar a tecnologia em ensaios clínicos e obter dados reais do paciente, este trabalho foi todo feito aqui mesmo na UChicago", disse Weichselbaum. "Nós realmente vamos descobrir algo no laboratório para testá-lo ao lado do leito."
Fontes:
"Nanoscale metal-organic frameworks for x-ray activated in situ cancer vaccination" Science Advances (2020).https://advances.sciencemag.org/content/6/40/eabb5223
