Qual é o tamanho das nanopartículas?

 

Comparação do tamanho de algumas nanopartículas em relação a outros objetos, usando uma regua em escala nanometrica. Fonte: wichlab.

Para colocar o tamanho das nanopartículas em perspectiva, a Tabela 1 compara ostamanhos de vários objetos. Por causa do tamanho comparável dos componentes nas células humanas, as nanopartículas são de grande interesse na entrega de drogas. Parece que a evolução, na hora de projetar os sistemas biológicos, tem usado extensivamente uma régua em escala manométrica. Se é preciso andar de mãos dadas com a natureza para tratar as doenças é preciso então usar a mesma escala, seja para corrigir um gene defeituoso, matar as bactérias da lepra dentro das células do corpo, bloquear a multiplicação do genoma viral, matar uma célula cancerosa, reparar o metabolismo celular ou prevenir rugas ou outros sinais de envelhecimento.

 Ao final você não pode usar um braço humano para massagear a perna ferida de uma formiga. Semelhança de tamanho é importante na realização de qualquer atividade. Não pode ser diferente na entrega de um medicamento que visa influenciar a bioquímica do corpo. A unidade básica dos processos biológicos é a célula e as reações bioquímicas acontecem no seu interior. Com o advento das nanopartículas agora é possível influenciar seletivamente os processos celulares em suas escalas naturais.

 Geralmente podemos ver e discernir objetos tão pequenos quanto 100.000 nm (100 mm). Somente nos últimos 300 anos, com a invenção dos microscópios, que podemos ver objetos menores. Hoje, pode-se ver objetos tão pequenos quanto átomos individuais (cerca de 0,1 nm) usando a microscopia de varredura por sonda. Devido a seu tamanho pequeno, as nanopartículas exibem propriedades interessantes, tornando adequados para uma variedade de aplicações na área da medicina.

Tabela 1: Tamanho típico de vários objetos
Átomo de carbono	0.1 nm
DNA dupla hélice (diâmetro)	3 nm
Ribossomo	10 nm
Vírus	100nm
Bactéria	1 000 nm
Glóbulos vermelhos	5 000 nm
Cabelo humano (diâmetro)	50 000 nm
Resolução dos olhos humanos	100 000 nm

Novo projeto de nanotecologia oferece esperança para uma vacinação personalizada contra o câncer

 

Imagem  de microscópia eletrônica de um único linfócito humano. Crédito: Dr. Triche National Cancer Institute

Um dos principais desafios no desenvolvimento de tratamentos eficazes e direcionados ao câncer é a heterogeneidade das próprias células cancerígenas. Essa variação torna difícil para o sistema imunológico reconhecer, responder e lutar ativamente contra os tumores. Agora, no entanto, novos avanços na nanotecnologia estão tornando possível fornecer "vacinas" personalizadas e direcionadas para tratar o câncer.

Um novo estudo, publicado em 2 de outubro de 2020 na Science Advances , demonstra o uso de estruturas metálicas orgânicas em nanoescala carregadas para gerar radicais livres usando raios-X no tecido tumoral para matar células cancerosas diretamente. Além disso, as mesmas estruturas podem ser usadas para entregar moléculas de sinalização imune conhecidas como PAMPs para ativar a resposta imune contra células tumorais. Ao combinar essas duas abordagens em uma "vacina" de fácil administração, esta nova tecnologia pode fornecer a chave para um melhor tratamento local e sistêmico de cânceres de difícil tratamento.

Em uma colaboração entre o Lin Group no Departamento de Química da University of Chicago e o Weichselbaum Lab da University of Chicago Medicine, a equipe de pesquisa combinou conhecimentos de química inorgânica e biologia do câncer para enfrentar o problema desafiador de direcionar e ativar adequadamente uma resposta imune inata contra o câncer. Este trabalho trouxe um alavanco na compreensão das propriedades únicas de estruturas metal-orgânicas em nanoescala, ou nMOFs - estruturas em escala nano construídas de unidades repetidas em uma formação de rede que são capazes de se infiltrar em tumores.

Esses nMOFs podem ser irradiados com raios-X para gerar altas concentrações de radicais livres de oxigênio, matando as células cancerosas diretamente e produzindo antígenos e moléculas inflamatórias que ajudam o sistema imunológico a reconhecer e eliminar as células cancerosas, bem como uma vacina. Sua estrutura semelhante a uma rede também torna os transportadores nMOFs ideais para a entrega de drogas anticâncer diretamente aos tumores. Até agora, entretanto, tem sido difícil ativar as respostas imunes inatas e adaptativas necessárias para eliminar os tumores cancerígenos.

Neste novo estudo, os pesquisadores ajustaram sua abordagem ainda mais. Desta vez, eles geraram um novo tipo de estrutura nMOF que poderia ser carregada com drogas conhecidas como padrões moleculares associados a patógenos, ou PAMPs. Agora, quando os nMOFs foram aplicados a tumores cancerosos, irradiar o tecido teve um efeito duplo: desencadeou os nMOFs para matar células cancerosas locais para produzir antígenos contra o tumor e liberou os PAMPs, que então desencadearam uma ativação muito mais forte da resposta imune aos antígenos tumorais. Este duplo golpe foi capaz de matar células cancerígenas de cólon e de pâncreas com alta eficácia, mesmo em modelos de tumor que são altamente resistentes a outros tipos de imunoterapia.

Em outros experimentos com camundongos, os pesquisadores viram que poderiam estender os efeitos dos nMOFs até mesmo a tumores distantes com a aplicação de inibidores de checkpoint, proporcionando uma nova esperança para o tratamento do câncer local e sistemicamente com esta abordagem.

"Ao incluir a entrega de PAMP com os nMOFs, esta é a primeira vez que fomos capazes de realmente aumentar a resposta imune aos antígenos", disse o autor sênior Wenbin Lin, Ph.D., o professor de química James Franck e investigador principal de imunologia tumoral no Ludwig Cancer Center em UChicago. "Isso é totalmente diferente de todos os nossos estudos anteriores porque mostramos que os nMOFs mais PAMPs podem impactar todos os aspectos necessários para ativar o sistema imunológico. Podemos usar esta nanoformulação para permitir vacinações contra o câncer personalizadas que funcionarão em qualquer paciente , porque essa estratégia não estará sujeita à heterogeneidade que vemos entre os diferentes pacientes. "

Os efeitos do tratamento foram tão pronunciados que os pesquisadores estão ansiosos para trazer a tecnologia para testes clínicos , onde outras versões da tecnologia nMOF já estão sendo testadas, com resultados promissores até agora.

"O brilho desse sistema é duplo", disse o co-autor Ralph Weichselbaum, MD, o Distinguished Service Professor Daniel K. Ludwig de Radiação e Oncologia Celular e Presidente do Departamento de Radiação e Oncologia Celular da UChicago. "Em primeiro lugar, pode melhorar o controle local do tumor , aumentando o poder de matar dos raios X. Em segundo lugar, embora tenha havido interesse no uso de radiação para estimular a resposta imunológica para combater o câncer, acabou sendo mais difícil do que pensávamos. neste caso, os nMOFs são capazes de ativar o sistema imunológico inato e adaptativo, o que torna essa tecnologia muito promissora para o tratamento do câncer na clínica. "

Já olhando para as próximas etapas, os investigadores estão trabalhando no refinamento da tecnologia. "Estamos refinando o design do nMOF e sua entrega dos PAMPs, em preparação para testá-lo em humanos", disse Lin. "Estamos realmente trabalhando para ampliar a melhor formulação para que possamos colocar isso em testes clínicos, esperançosamente nos próximos dois a três anos, ou até antes."

A equipe credita a natureza interdisciplinar e colaborativa da UChicago e do campus Hyde Park da University of Chicago Medicine por criar um espaço onde a química e a biologia do câncer se combinaram para produzir uma terapia potencial tão promissora, bem como o apoio que receberam da Ludwig Cancer Research pelo caminho.

"Desde a concepção deste projeto e obtê-lo financiado até começar com os ensaios clínicos onde somos capazes de testar a tecnologia em ensaios clínicos e obter dados reais do paciente, este trabalho foi todo feito aqui mesmo na UChicago", disse Weichselbaum. "Nós realmente vamos descobrir algo no laboratório para testá-lo ao lado do leito."

Fontes:

 "Nanoscale metal-organic frameworks for x-ray activated in situ cancer vaccination" Science Advances (2020).https://advances.sciencemag.org/content/6/40/eabb5223

Journal information: Science Advances 

https://phys.org/

COVID-19: como a física está ajudando na luta contra a pandemia

Ciência síncrotron O equipamento da I04, uma das linhas de luz da cristalografia macromolecular na Diamond Light Source em Oxfordshire, Reino Unido. (© Diamond Light Source Ltd 2020)

Ainda não sabemos muito sobre o novo coronavírus, agora chamado SARS-CoV-2 e sua doença resultante, COVID-19 . O que sabemos é que as autoridades chinesas alertaram a Organização Mundial da Saúde (OMS) para os primeiros casos conhecidos em Wuhan no final do ano passado. Menos de quinze dias depois, uma dessas pessoas infectadas estava morta. Até o final de janeiro, com mais de 10.000 casos diagnosticados e 200 mortes somente na China, e com o vírus surgindo muito além das fronteiras do país, a OMS declarou uma emergência global.

Quando se trata de vírus, há boas razões para se preocupar com novidades. Ao longo de sua história, a humanidade teve que lidar com novas doenças surgindo aparentemente do nada, se espalhando rapidamente e deixando dezenas de mortos. No passado, as pragas bacterianas eram frequentemente a fonte desse terror. Desde o nascimento da medicina moderna, no entanto, novos vírus assumiram um papel da destruição. Tomemos a gripe espanhola, por exemplo, que matou até 100 milhões de pessoas há um século e, mais recentemente, o HIV, que levou a cerca de 32 milhões de mortes até o momento. É apenas uma questão de tempo para outra pandemia devastadora e, embora os epidemiologistas não saibam que tipo de vírus será, eles sabem que será diferente de tudo o que foi testemunhado antes. Para um melhor conhecimento destes novos agentes virais os cientistas contam com uma poderosa ferramenta chamada Biologia Estrutural que recebe uma importante ajuda da física.

As técnicas baseadas na física desempenham um papel enorme no campo da biologia estrutural. A grande maioria das estruturas biológicas de macromoléculas é obtida por cristalografia de raios X, desde 1934, quando John Desmond Bernal e Dorothy Hodgkin registraram o primeiro padrão de difração de raios X de uma proteína cristalizada, a enzima digestiva pepsina. Seu trabalho decorreu do de físicos como Wilhelm Röntgen, que descobriu raios-X; Max von Laue, que descobriu que os comprimentos de onda dos raios X são comparáveis ​​às distâncias interatômicas e, portanto, são difratados pelos cristais; e William Henry e William Lawrence Bragg, que mostraram como usar um padrão de difração para analisar a estrutura cristalina correspondente. Hodgkin ganhou o Prêmio Nobel de Química de 1964 por suas determinações por técnicas de raios X das estruturas de importantes substâncias bioquímicas.

Moléculas biológicas isoladas também difratam os raios X, mas apenas muito fracamente. A cristalização, como Bernal e Hodgkin empregam para a pepsina, é útil porque resulta na repetição de um grande número de moléculas em uma treliça 3D ordenada, para que todos os seus pequenos sinais se reforcem e se tornem detectáveis ​​- pelas placas fotográficas nos primeiros dias e por detectores de pixels ativos hoje. Esses sinais não são imagens das moléculas, pois não existem materiais que possam refratar substancialmente e, assim, focalizar os raios X espalhados. Pelo contrário, os sinais são apenas a soma das contribuições dos raios X difratados de diferentes partes da molécula. Para separar essas contribuições, os biólogos estruturais confiam em uma ferramenta matemática - a transformada de Fourier.

Obviamente, para obter os sinais em primeiro lugar, é necessário raios-X. Atualmente, fontes de radiação síncrotron - grandes instalações que aceleram elétrons em um anel contínuo - são ideais para cristalografia macromolecular porque produzem raios X de alta intensidade com uma propagação muito estreita de comprimentos de onda. Nessas máquinas, de acordo com Wlodawer, os conjuntos de dados de difração que levariam meses com raios-X dos geradores de ânodo rotativos tradicionais levam apenas alguns segundos para serem compilados.

Desenvolvimentos tecnológicos como esses estimularam as primeiras incursões no design racional de medicamentos, nos quais os cientistas estudam a estrutura e a função das moléculas para descobrir quais medicamentos podem se ligar a eles - e, no caso dos vírus, impedir que eles se repliquem. Os medicamentos antivirais para o HIV foram um sucesso inicial. Quando a protease do HIV foi identificada em 1985 como uma enzima essencial - e, portanto, um potencial alvo de drogas - no ciclo de vida do vírus, levou quatro anos para que suas primeiras estruturas cristalinas fossem determinadas e mais seis anos para que as primeiras drogas licenciadas inibissem. isto. "Esse é provavelmente um dos casos mais bem documentados sobre a rapidez com que o design racional de medicamentos pode ser executado", diz Wlodawer, que contribuiu para o esforço internacional.

Hoje, pode ter ido mais rápido. O atraso de quatro anos na obtenção da estrutura da protease do HIV deveu-se principalmente ao brilho ou à qualidade dos raios X e à falta de cristais consideráveis ​​da enzima. Os síncrotrons atuais e os lasers de elétrons livres cada vez mais modernos - que extraem dados de difração de cristais moleculares nos poucos femtossegundos antes de serem aniquilados - empregam técnicas como a cristalografia serial para construir um conjunto de dados de difração completo a partir de numerosos conjuntos de dados parciais de cristais que, de outra forma, seriam demasiado pequeno. Além disso, a cristalização e a coleta de dados agora são automatizadas, para que os biólogos estruturais nem precisem visitar uma fonte de luz: eles simplesmente colocam suas proteínas em uma instalação e baixam o conjunto de dados quando estiver pronto.

A análise do SARS-CoV-2 é um excelente exemplo desse tipo de pipeline moderno em ação. Em 5 de fevereiro deste ano, pouco mais de um mês após as autoridades chinesas revelarem a existência do novo coronavírus, uma equipe de pesquisa liderada por Zihe Rao e Haitao Yang na ShanghaiTech University na China enviou a estrutura da principal protease do vírus para o Protein Data Bank ( DOI: 10.2210 / pdb6lu7 / pdb ), tendo obtido o conjunto de dados utilizando cristalografia de raios-X no Centro de Radiação Síncrotron de Xangai . "Uma década atrás, isso levaria um ano", diz Wlodawer. "Finalmente." A estrutura já está ajudando as empresas farmacêuticas a explorar possíveis medicamentos, como os usados ​​para combater o HIV.

Traduzido e editado de https://physicsworld.com/