Ainda não sabemos muito sobre o novo coronavírus, agora chamado SARS-CoV-2 e sua doença resultante, COVID-19 . O que sabemos é que as autoridades chinesas alertaram a Organização Mundial da Saúde (OMS) para os primeiros casos conhecidos em Wuhan no final do ano passado. Menos de quinze dias depois, uma dessas pessoas infectadas estava morta. Até o final de janeiro, com mais de 10.000 casos diagnosticados e 200 mortes somente na China, e com o vírus surgindo muito além das fronteiras do país, a OMS declarou uma emergência global.
Quando se trata de vírus, há boas razões para se preocupar com novidades. Ao longo de sua história, a humanidade teve que lidar com novas doenças surgindo aparentemente do nada, se espalhando rapidamente e deixando dezenas de mortos. No passado, as pragas bacterianas eram frequentemente a fonte desse terror. Desde o nascimento da medicina moderna, no entanto, novos vírus assumiram um papel da destruição. Tomemos a gripe espanhola, por exemplo, que matou até 100 milhões de pessoas há um século e, mais recentemente, o HIV, que levou a cerca de 32 milhões de mortes até o momento. É apenas uma questão de tempo para outra pandemia devastadora e, embora os epidemiologistas não saibam que tipo de vírus será, eles sabem que será diferente de tudo o que foi testemunhado antes. Para um melhor conhecimento destes novos agentes virais os cientistas contam com uma poderosa ferramenta chamada Biologia Estrutural que recebe uma importante ajuda da física.
As técnicas baseadas na física desempenham um papel enorme no campo da biologia estrutural. A grande maioria das estruturas biológicas de macromoléculas é obtida por cristalografia de raios X, desde 1934, quando John Desmond Bernal e Dorothy Hodgkin registraram o primeiro padrão de difração de raios X de uma proteína cristalizada, a enzima digestiva pepsina. Seu trabalho decorreu do de físicos como Wilhelm Röntgen, que descobriu raios-X; Max von Laue, que descobriu que os comprimentos de onda dos raios X são comparáveis às distâncias interatômicas e, portanto, são difratados pelos cristais; e William Henry e William Lawrence Bragg, que mostraram como usar um padrão de difração para analisar a estrutura cristalina correspondente. Hodgkin ganhou o Prêmio Nobel de Química de 1964 por suas determinações por técnicas de raios X das estruturas de importantes substâncias bioquímicas.
Moléculas biológicas isoladas também difratam os raios X, mas apenas muito fracamente. A cristalização, como Bernal e Hodgkin empregam para a pepsina, é útil porque resulta na repetição de um grande número de moléculas em uma treliça 3D ordenada, para que todos os seus pequenos sinais se reforcem e se tornem detectáveis - pelas placas fotográficas nos primeiros dias e por detectores de pixels ativos hoje. Esses sinais não são imagens das moléculas, pois não existem materiais que possam refratar substancialmente e, assim, focalizar os raios X espalhados. Pelo contrário, os sinais são apenas a soma das contribuições dos raios X difratados de diferentes partes da molécula. Para separar essas contribuições, os biólogos estruturais confiam em uma ferramenta matemática - a transformada de Fourier.
Obviamente, para obter os sinais em primeiro lugar, é necessário raios-X. Atualmente, fontes de radiação síncrotron - grandes instalações que aceleram elétrons em um anel contínuo - são ideais para cristalografia macromolecular porque produzem raios X de alta intensidade com uma propagação muito estreita de comprimentos de onda. Nessas máquinas, de acordo com Wlodawer, os conjuntos de dados de difração que levariam meses com raios-X dos geradores de ânodo rotativos tradicionais levam apenas alguns segundos para serem compilados.
Desenvolvimentos tecnológicos como esses estimularam as primeiras incursões no design racional de medicamentos, nos quais os cientistas estudam a estrutura e a função das moléculas para descobrir quais medicamentos podem se ligar a eles - e, no caso dos vírus, impedir que eles se repliquem. Os medicamentos antivirais para o HIV foram um sucesso inicial. Quando a protease do HIV foi identificada em 1985 como uma enzima essencial - e, portanto, um potencial alvo de drogas - no ciclo de vida do vírus, levou quatro anos para que suas primeiras estruturas cristalinas fossem determinadas e mais seis anos para que as primeiras drogas licenciadas inibissem. isto. "Esse é provavelmente um dos casos mais bem documentados sobre a rapidez com que o design racional de medicamentos pode ser executado", diz Wlodawer, que contribuiu para o esforço internacional.
Hoje, pode ter ido mais rápido. O atraso de quatro anos na obtenção da estrutura da protease do HIV deveu-se principalmente ao brilho ou à qualidade dos raios X e à falta de cristais consideráveis da enzima. Os síncrotrons atuais e os lasers de elétrons livres cada vez mais modernos - que extraem dados de difração de cristais moleculares nos poucos femtossegundos antes de serem aniquilados - empregam técnicas como a cristalografia serial para construir um conjunto de dados de difração completo a partir de numerosos conjuntos de dados parciais de cristais que, de outra forma, seriam demasiado pequeno. Além disso, a cristalização e a coleta de dados agora são automatizadas, para que os biólogos estruturais nem precisem visitar uma fonte de luz: eles simplesmente colocam suas proteínas em uma instalação e baixam o conjunto de dados quando estiver pronto.
A análise do SARS-CoV-2 é um excelente exemplo desse tipo de pipeline moderno em ação. Em 5 de fevereiro deste ano, pouco mais de um mês após as autoridades chinesas revelarem a existência do novo coronavírus, uma equipe de pesquisa liderada por Zihe Rao e Haitao Yang na ShanghaiTech University na China enviou a estrutura da principal protease do vírus para o Protein Data Bank ( DOI: 10.2210 / pdb6lu7 / pdb ), tendo obtido o conjunto de dados utilizando cristalografia de raios-X no Centro de Radiação Síncrotron de Xangai . "Uma década atrás, isso levaria um ano", diz Wlodawer. "Finalmente." A estrutura já está ajudando as empresas farmacêuticas a explorar possíveis medicamentos, como os usados para combater o HIV.
Traduzido e editado de
https://physicsworld.com/
